De erytropoietin, hemopoietin eller EPO är ett glykoprotein med hormonella funktioner (cytokin) som ansvarar för kontrollen av proliferation, differentiering och överlevnad av förfäderceller av erytrocyter eller röda blodkroppar i benmärgen, det vill säga av erytropoies.
Detta protein är en av de olika tillväxtfaktorerna som styr de hematopoetiska processerna genom vilka cellerna i blodet bildas från en liten grupp av pluripotenta stamceller: både erytrocyter och vita blodkroppar och lymfocyter. Det vill säga celler i myeloida och lymfoida linjer.
Dess betydelse ligger i den funktionella betydelsen av celler som hjälper till att multiplicera, differentiera och mogna, eftersom erytrocyter är ansvariga för transporten av syre från lungorna till kroppens olika vävnader..
Erytropoietin var den första tillväxtfaktorn som klonades (1985), och dess administrering för en framgångsrik behandling av anemi orsakad av njursvikt är för närvarande godkänd av American Food and Drug Administration (FDA)..
Uppfattningen att erytropoies kontrolleras av en humoral faktor (löslig faktor närvarande i cirkulationen) föreslogs för mer än 100 år sedan av Carnot och Deflandre när man studerade de positiva effekterna på ökningen av procenttal röda blodkroppar hos kaniner behandlade med serum. djur.
Det var dock först 1948 som Bonsdorff och Jalavisto introducerade termen "erytropoietin" för att beskriva den humorala faktorn med en specifik inverkan på produktionen av erytrocyter..
Artikelindex
Erytropoietin är ett protein från glykoproteinfamiljen. Den är stabil vid sura pH-värden och har en molekylvikt på cirka 34 kDa..
Den har cirka 193 aminosyror, inklusive en hydrofob N-terminal region med 27 rester, som avlägsnas genom samtidig translationell bearbetning; och en argininrest vid position 166 som också går förlorad, så det cirkulerande proteinet har 165 aminosyror.
I sin struktur kan man se bildningen av två disulfidbryggor mellan cysteinresterna i positionerna 7-161 och 29-33, vilka är kopplade till dess funktion. Den består mer eller mindre än 50% av alfa-helixer, som tydligen deltar i bildandet av en globulär region eller del.
Den har 40% kolhydrater, representerad av tre oligosackaridkedjor N-kopplade till olika asparaginsyrarester (Asp) och en O-kedja kopplad till en serinrest (Ser). Dessa oligosackarider består huvudsakligen av fukos, mannos, N-acetylglukosamin, galaktos och N-acetylneuraminsyra..
Kolhydratregionen i EPO har flera roller:
- Det är viktigt för dess biologiska aktivitet.
- Skyddar den mot nedbrytning eller skador orsakade av syrefria radikaler.
- Oligosackaridkedjorna krävs för utsöndringen av det mogna proteinet.
Hos människor ligger genen som kodar för detta protein mitt i den långa armen av kromosom 7, i regionen q11-q22; den finns i en enda kopia i en 5,4 kb-region och har fem exoner och fyra introner. Homologiska studier indikerar att dess sekvens delar 92% identitet med andra primaters och 80% med vissa gnagare..
Under fostrets utveckling produceras erytropoietin huvudsakligen i levern, men det har fastställts att genen som kodar för detta hormon under samma steg också uttrycks rikligt i mellersta regionen i njurens nefroner..
Efter födseln, i vad som kan betraktas som alla postnatala stadier, produceras hormonet i huvudsak i njurarna. Specifikt av cellerna i cortex och ytan av njurkropparna.
Levern deltar också i produktionen av erytropoietin i de postnatala stadierna, från vilka cirka 20% av det totala cirkulerande EPO-innehållet utsöndras..
Andra "extra renala" organ där erytropoietinproduktion har upptäckts inkluderar perifera endotelceller, vaskulära glattmuskelceller och insulinproducerande celler..
Vissa EPO-sekretionscentra är också kända för att existera i centrala nervsystemet, inklusive hippocampus, cortex, hjärnendotelceller och astrocyter..
Produktionen av erytropoietin styrs inte direkt av antalet röda blodkroppar i blodet, utan av syretillförseln i vävnaderna. En brist på syre i vävnaderna stimulerar produktionen av EPO och dess receptorer i levern och njurarna.
Denna hypoxi-medierade aktivering av genuttryck är produkten av aktiveringen av vägen för en familj av transkriptionsfaktorer känd som hypoxi-inducerbar faktor 1 (HIF-1). hypoxiinducerbar faktor 1).
Hypoxi inducerar sedan bildandet av många proteinkomplex som uppfyller olika funktioner vid aktivering av erytropoietinuttryck och som binder direkt eller indirekt till faktorer som översätter aktiveringssignalen till promotorn för EPO-genen och stimulerar dess transkription..
Andra stressfaktorer som hypoglykemi (lågt blodsocker), ökningar av intracellulärt kalcium eller närvaron av reaktiva syrearter, utlöser också HIF-1-vägen..
Verkningsmekanismen för erytropoietin är ganska komplex och beror främst på dess förmåga att stimulera olika signalkaskader involverade i cellproliferation, som i sin tur är relaterade till aktivering av andra faktorer och hormoner.
I människokroppen hos en frisk vuxen finns en balans mellan produktion och förstörelse av röda blodkroppar eller erytrocyter, och EPO deltar i att upprätthålla denna balans genom att ersätta de försvinnande erytrocyterna..
När mängden syre i vävnaderna är mycket låg ökar expressionen av genen som kodar för erytropoietin i njurarna och levern. Stimulansen kan också ges av höga höjder, hemolys, tillstånd med svår anemi, blödning eller långvarig exponering för kolmonoxid.
Dessa förhållanden genererar ett tillstånd av hypoxi, vilket får utsöndringen av EPO att öka, ett större antal röda blodkroppar produceras och fraktionen av retikulocyter i omlopp, som är en av stamcellerna av erytrocyter, ökar också..
Vid erytropoies är EPO främst involverat i spridning och differentiering av stamceller som är involverade i röda blodkroppslinjer (erytrocytiska stamceller), men det aktiverar också mitos i proerythroblaster och basofila erytroblaster, och påskyndar också frisättningen av benmärgsretikulocyter.
Den första nivån vid vilken proteinet fungerar är att förhindra programmerad celldöd (apoptos) av föregångarcellerna som bildas i benmärgen, vilket det uppnår genom hämmande interaktion med de faktorer som är involverade i denna process..
Celler som svarar på erytropoietin har en specifik receptor för erytropoietin som kallas erytropoietinreceptorn eller EpoR. När proteinet väl bildar ett komplex med sin receptor överförs signalen inuti cellen: mot kärnan.
Det första steget för signalöverföring är en konformationsförändring som inträffar efter det att proteinet binder till dess receptor, som samtidigt är bunden till andra receptormolekyler som aktiveras. Bland dem är Janus-tyrosinkinas 2 (Jack-2).
Bland några av de vägar som aktiveras nedströms, efter att Jack-2 förmedlat fosforylering av tyrosinrester i EpoR-receptorn, är MAP-kinas- och proteinkinas C-vägen, som aktiverar transkriptionsfaktorer som ökar uttrycket av specifika gener.
Liksom många hormonella faktorer i organismer är erytropoietin inte begränsad till en enda funktion. Detta har belysts genom många utredningar.
Förutom att fungera som en proliferations- och differentieringsfaktor för erytrocyter, som är nödvändiga för transport av gaser genom blodomloppet, verkar erytropoietin uppfylla några ytterligare funktioner, inte nödvändigtvis relaterade till aktivering av cellproliferation och differentiering.
Studier har föreslagit att EPO förhindrar cellskador och, även om dess verkningsmekanismer inte är exakt kända, tros det att det kan förhindra apoptotiska processer som produceras av reducerad eller frånvarande syrespänning, exciterar toxicitet och exponering för fria radikaler..
Dess deltagande i förebyggande av apoptos har studerats genom interaktion med bestämmande faktorer i signalkaskaderna: Janus-tyrosinkinas 2 (Jak2), kaspas 9, kaspas 1 och kaspas 3, glykogensyntaskinas-3β, aktiveringsfaktor för apoptotiska proteaser 1 (Apaf-1) och andra.
Deltar i hämningen av cellinflammation genom att hämma vissa proinflammatoriska cytokiner såsom interleukin 6 (IL-6), tumörnekrosfaktor alfa (TNF-a) och monocytkemo-lockande protein 1.
I kärlsystemet har det visat sig samarbeta för att upprätthålla dess integritet och i bildandet av nya kapillärer från befintliga kärl i områden utan vaskulatur (angiogenes). Dessutom förhindrar det permeabiliteten hos blod-hjärnbarriären under skador.
Man tror att det stimulerar postnatal neovaskularisering genom att öka mobiliseringen av stamceller från benmärgen till resten av kroppen..
Det spelar en viktig roll i utvecklingen av neurala stamceller genom aktivering av kärnfaktorn KB, som främjar produktionen av nervstamceller..
I samverkan med andra cytokiner har EPO en "modulerande" funktion vid kontroll av proliferations- och differentieringsvägar för megakaryocyter och granulocyt-monocyter..
Ingen har kommenterat den här artikeln än.