De dystrofin är ett stav- eller stavformat protein associerat med membranet i skelett-, släta och hjärtmuskelceller, även närvarande i nervceller och i andra organ i människokroppen.
Den har funktioner som liknar de för andra cytoskeletala proteiner och tros fungera främst på muskelfibermembranstabilitet och bindning av det extracellulära basalmembranet med det intracellulära cytoskelettet..
Det är kodat på X-kromosomen, i en av de största generna som beskrivs för människor, av vilka några mutationer är involverade i patologier kopplade till könskromosomerna, såsom Duchennes muskeldystrofi (DMD).
Denna patologi är den näst vanligaste ärftliga störningen i världen. Det drabbar en av var 3500 män och det blir uppenbart mellan 3 och 5 år som accelererad muskelsvinn som kan minska livslängden till högst 20 år.
Dystrofingenen isolerades för första gången 1986 och karakteriserades med användning av positionskloning, vilket innebar ett stort framsteg för tidens molekylära genetik..
Artikelindex
Dystrofin är ett mycket varierande protein som är associerat med plasmamembranet i muskelceller (sarcolemma) och med det hos andra celler i olika kroppssystem..
Dess mångfald beror på de processer som är relaterade till regleringen av expressionen av genen som kodar den, som är en av de största generna som beskrivs för människor. Detta beror på att den har mer än 2,5 miljoner baspar, vilket representerar cirka 0,1% av genomet..
Denna gen uttrycks huvudsakligen i skelett- och hjärtmuskelceller och även i hjärnan, men i mycket mindre utsträckning. Den består av cirka 99% introner, och den kodande regionen representeras i endast 86 exoner.
Tre olika isoformer av detta protein känns igen som kommer från översättningen av budbärare som transkriberas från tre olika promotorer: en som bara finns i kortikala och hippocampala nervceller, en annan i Purkinje-celler (även i hjärnan) och den senare i muskler celler (skelett och hjärt).
Eftersom dystrofingenen kan "läsas" från olika interna promotorer, finns det olika isoformer av detta protein som naturligtvis har olika storlekar. Baserat på detta beskrivs strukturen för de "kompletta" och "korta" isoformerna nedan..
De "hela" isoformerna av dystrofin är stavformade proteiner som har fyra viktiga domäner (N-terminal, central domän, cysteinrik domän och C-terminal domän) som tillsammans väger drygt 420 kDa och är ungefär 3 685 aminosyrarester..
Den N-terminala domänen liknar a-aktinin (ett aktinbindande protein) och kan vara mellan 232 och 240 aminosyror, beroende på isoformen. Kärn- eller stavdomänen består av 25 spektrinliknande tredubbla spiralformade upprepningar och har cirka 3000 aminosyrarester.
Den C-terminala regionen i den centrala domänen, som består av en domän rik på cysteinupprepningar, har cirka 280 rester och liknar mycket det kalciumbindande motivet som finns i proteiner såsom kalmodulin, a-aktinin och β-spektrin. Proteinets C-terminala domän består av 420 aminosyror.
Eftersom dystrofingenen har minst fyra interna promotorer kan det finnas proteiner med olika längder, som skiljer sig från varandra på grund av frånvaron av någon av deras domäner..
Var och en av de interna promotorerna har ett unikt första exon som separeras i exonerna 30, 45, 56 och 63, vilket genererar produkter på 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) och 71 kDa (Dp71), som uttrycks i olika delar av kroppen.
Dp260 uttrycks i näthinnan och samexisterar med ”fulla” hjärn- och muskelformer. Dp140 finns i hjärnan, näthinnan och njurarna, medan Dp116 bara finns i vuxna perifera nerver och Dp71 finns i de flesta icke-muskulära vävnader.
Enligt olika författare har dystrofin olika funktioner som inte bara involverar dess deltagande som ett cytoskeletalt protein.
Huvudfunktionen för dystrofin, som en molekyl associerad med membranet i nerv- och muskelceller, är att interagera med minst sex olika integrerade membranproteiner, med vilka det binder till att bilda dystrofin-glykoproteinkomplex..
Bildandet av detta komplex alstrar en "bro" genom membranet i muskelcellerna eller sarkolemma och förbinder "flexibel" basalaminat i den extracellulära matrisen med det inre cytoskelettet.
Dystrofin-glykoproteinkomplexet fungerar i stabiliseringen av membranet och i skyddet av muskelfibrerna mot nekros eller skada orsakad av sammandragning inducerad under långa tidsperioder, vilket har demonstrerats genom omvänd genetik..
Denna "stabilisering" ses ofta som analog med vad ett liknande protein som kallas spektrin ger celler såsom erytrocyter som cirkulerar i blodet när de passerar genom smala kapillärer..
Dystrofin eller snarare proteinkomplexet som det bildar med glykoproteinerna i membranet har inte bara strukturella funktioner utan det har också påpekats att det kan ha vissa funktioner i cellsignalering och kommunikation.
Dess läge antyder att den kan delta i överföringen av spänning från aktinfilament i muskelfibrernas sarkomerer genom plasmamembranet till den extracellulära matrisen, eftersom detta är fysiskt associerat med dessa filament och med det extracellulära utrymmet..
Bevis på andra funktioner i signaltransduktion har framkommit från vissa studier utförda med mutanter för dystrofingenen, där defekter i signalkaskaderna som har att göra med programmerad celldöd eller cellförsvar observeras..
Ingen har kommenterat den här artikeln än.