De sfingolipider de representerar en av de tre huvudfamiljerna av lipider som finns i biologiska membran. Liksom glycerofosfolipider och steroler är de amfipatiska molekyler med en hydrofil polär region och en hydrofob apolär region..
De beskrevs först 1884 av Johann L. W. Thudichum, som beskrev tre sfingolipider (sfingomyelin, cerebrosider och cerebrosulfatide) som tillhör de tre olika kända klasserna: fosfosfingolipider, neutrala och sura glykosfingolipider..
Till skillnad från glycerofosfolipider är sfingolipider inte byggda på en glycerol-3-fosfatmolekyl som huvudskelett, utan är föreningar härledda från sfingosin, en aminoalkohol med en lång kolvätekedja kopplad av en amidbindning..
När det gäller komplexitet och mångfald är minst 5 olika bastyper kända för sfingolipider hos däggdjur. Dessa baser kan förenas av mer än 20 olika typer av fettsyror, med varierande längder och mättnadsgrader, förutom de flera variationerna i de polära grupperna som kan förekomma..
Biologiska membran har cirka 20% sfingolipider. Dessa har varierande och viktiga funktioner i celler, från strukturell till signaltransduktion och styrning av olika cellulära kommunikationsprocesser..
Fördelningen av dessa molekyler varierar beroende på organellens funktion där de finns, men normalt är koncentrationen av sfingolipider mycket högre i det yttre monoskiktet av plasmamembranet jämfört med det inre monolagret och andra fack..
Hos människor finns minst 60 arter av sfingolipider. Många av dem är viktiga komponenter i nervcellens membran, medan andra spelar viktiga strukturella roller eller deltar i signaltransduktion, igenkänning, celldifferentiering, patogenes, programmerad celldöd, bland andra..
Artikelindex
Alla sfingolipider härrör från en L-serin, som kondenseras med en långkedjig fettsyra för att bilda sfingoidbasen, även känd som långkedjig bas (LCB)..
De vanligaste baserna är sfinganin och sfingosin, som skiljer sig från varandra endast i närvaro av en dubbelbindning trans mellan kol 4 och 5 i fettsyran i sfingosin.
Kolen 1, 2 och 3 i sfingosin är strukturellt analoga med kolvätena i glycerol i glycerofosfolipider. När en fettsyra är fäst vid kol 2 i sfingosin genom amidbindningar, produceras en ceramid, som är en molekyl som är mycket lik diacylglycerol och representerar den enklaste sfingolipiden.
De långkedjiga fettsyrorna som utgör de hydrofoba regionerna i dessa lipider kan vara mycket olika. Längderna varierar från 14 till 22 kolatomer som kan ha olika mättnadsgrader, vanligtvis mellan kol 4 och 5.
I positionerna 4 eller 6 kan de ha hydroxylgrupper och dubbelbindningar i andra positioner eller till och med grenar som metylgrupper.
Fettsyrakedjorna kopplade av amidbindningar till ceramider är vanligtvis mättade och tenderar att vara längre än de som finns i glycerofosfolipider, vilket verkar vara avgörande för deras biologiska aktivitet..
Ett utmärkande drag hos sfingolipidskelettet är att de kan ha en nettoladdning vid neutralt pH, sällsynt bland lipidmolekyler..
Men pKa i aminogruppen är låg jämfört med en enkel amin, mellan 7 och 8, så att en del av molekylen inte laddas vid fysiologiskt pH, vilket kan förklara den "fria" rörelsen av dessa mellan tvåskikten.
Den traditionella klassificeringen av sfingolipider härrör från de många modifieringar som ceramidmolekylen kan genomgå, särskilt när det gäller substitutionerna av grupperna i polhuvudet.
Sfingolipider är väsentliga i djur, växter och svampar, liksom i vissa prokaryota organismer och virus..
Sfingolipider modulerar de fysiska egenskaperna hos membran, inklusive deras fluiditet, tjocklek och krökning. Genom att modulera dessa egenskaper får de också direkt inflytande på den rumsliga organisationen av membranproteiner..
I biologiska membran kan dynamiska mikrodomäner med mindre fluiditet detekteras, som består av kolesterol- och sfingolipidmolekyler som kallas lipidflottor..
Dessa strukturer förekommer naturligt och är nära besläktade med integrerade proteiner, cellytereceptorer och signalproteiner, transportörer och andra proteiner med glykosylfosfatidylinositol (GPI) -ankare..
De har funktioner som signalmolekyler som fungerar som andra budbärare eller som utsöndrade ligander för cellytreceptorer..
Som sekundära budbärare kan de delta i regleringen av kalciumhomeostas, celltillväxt, tumörgenes och undertryckande av apoptos. Vidare beror aktiviteten hos många integrerade och perifera membranproteiner på deras associering med sfingolipider..
Många interaktioner mellan celler och cellen med dess omgivning beror på exponeringen av de olika polära grupperna av sfingolipider mot plasmamembranets yttre yta..
Bindningen av glykosfingolipider och lektiner är avgörande för associeringen av myelin med axoner, vidhäftningen av neutrofiler till endotel etc..
De viktigaste signalfingolipiderna är långkedjiga baser eller sfingosiner och ceramider, liksom deras fosforylerade derivat, såsom sfingosin 1-fosfat.
De metaboliska produkterna från många sfingolipider aktiverar eller hämmar flera mål nedströms (proteinkinaser, fosfoproteinfosfataser och andra), som styr komplexa cellulära beteenden såsom tillväxt, differentiering och apoptos..
Vissa patogener använder glykosfingolipider som receptorer för att förmedla deras inträde i värdceller eller för att leverera virulensfaktorer till dem..
Sfingolipider har visat sig delta i flera cellulära händelser såsom utsöndring, endocytos, kemotaxi, neurotransmission, angiogenes och inflammation.
De är också inblandade i membranhandel och påverkar därmed internalisering av receptorer, ordning, rörelse och fusion av sekretoriska blåsor som svar på olika stimuli..
Det finns tre underklasser av sfingolipider, alla härledda från ceramid och skiljer sig från varandra med polära grupper, nämligen: sfingomyeliner, glykolipider och gangliosider..
Dessa innehåller fosfokolin eller fosfoetanolamin som en polär huvudgrupp, varför de klassificeras som fosfolipider tillsammans med glycerofosfolipider. De liknar naturligtvis fosfatidylkoliner i tredimensionell struktur och allmänna egenskaper eftersom de inte har någon laddning på sina polära huvuden..
De finns i plasmamembranen hos djurceller och är särskilt rikliga i myelin, en mantel som omger och isolerar axonerna hos vissa nervceller..
De finns främst på plasmamembranets yttre yta och har ett eller flera sockerarter som en polär huvudgrupp fäst direkt till hydroxylen av kol 1 i ceramiddelen. De har inte fosfatgrupper. Eftersom de vid pH 7 inte har någon laddning kallas de neutrala glykolipider.
Cerebrosider har en enda sockermolekyl bunden till ceramid. De som innehåller galaktos finns i plasmamembran av icke-nervvävnadsceller. Globosider är glykosfingolipider med två eller flera sockerarter, vanligtvis D-glukos, D-galaktos eller N-acetyl-D-galaktosamin..
Dessa är de mest komplexa sfingolipiderna. De har oligosackarider som en polär huvudgrupp och en eller flera terminala N-acetylmuraminsyrarester, även kallade sialinsyra. Sialinsyra ger gangliosider en negativ laddning vid pH 7, vilket skiljer dem från neutrala glykosfingolipider.
Nomenklaturen för denna klass av sfingolipider beror på mängden sialinsyrarester som finns i oligosackariddelen av det polära huvudet..
Den långkedjiga basmolekylen, eller sfingosin, syntetiseras i det endoplasmiska retikulumet (ER) och tillsatsen av den polära gruppen till huvudet av dessa lipider sker senare i Golgi-komplexet. Hos däggdjur kan viss syntes av sfingolipider också förekomma i mitokondrier.
Efter att ha slutfört sin syntes i Golgi-komplexet transporteras sfingolipider till andra cellfack genom vesikelmedierade mekanismer..
Biosyntesen av sfingolipider består av tre grundläggande händelser: syntesen av långkedjiga baser, biosyntesen av ceramider genom förening av en fettsyra genom en amidbindning och slutligen bildandet av komplexa sfingolipider genom föreningen av de polära grupperna på kol 1 i sfingoidbasen.
Förutom syntesen de novo, sfingolipider kan också bildas genom omsättning eller återvinning av långkedjiga baser och ceramider, som kan mata poolen av sfingolipider.
Biosyntesen av ceramid, ryggraden i sfingolipider, börjar med dekarboxylativ kondensation av en palmitoyl-CoA-molekyl och en L-serin. Reaktionen katalyseras av en heterodimer serinpalmitoyltransferas (SPT), beroende av pyridoxalfosfat och produkten är 3-keto-dihydrosfingosin..
Detta enzym inhiberas av β-halo-L-alaniner och L-cykloseriner. I jäst kodas det av två gener, medan det i däggdjur finns tre gener för detta enzym. Det aktiva stället är beläget på det endoplasmatiska retikulumets cytoplasmiska yta.
Rollen för detta första enzym bevaras i alla studerade organismer. Det finns emellertid vissa skillnader mellan taxorna som har att göra med enzymets subcellulära läge: den hos bakterier är cytoplasmatisk, den hos jäst, växter och djur är i endoplasmatisk retikulum.
3-ketosfinganin reduceras därefter med NADPH-beroende 3-ketosfinganinreduktas för att producera sfinganin. Dihydroceramidsyntas (sfinganin N-acyltransferas) acetylerar sedan sfinganin för att producera dihydroceramid. Ceramid bildas sedan av dihydroceramid desaturas / reduktas, vilket sätter in en dubbelbindning trans i position 4-5.
Hos däggdjur finns det många isoformer av ceramidsyntaser, som var och en binder en specifik kedja av fettsyror till långkedjiga baser. Därför ger ceramidesyntaser och andra enzymer, avlångaser, den huvudsakliga källan till mångfald för fettsyror i sfingolipider..
Sfingomyelin syntetiseras genom överföring av en fosfokolin från fosfatidylkolin till ceramid, vilket frigör diacylglycerol. Reaktionen binder sphingolipid- och glycerofosfolipid-signalvägarna.
Fosfoetanolamin ceramid syntetiseras från fosfatidyletanolamin och ceramid i en reaktion analog med den för sfingomyelinsyntes, och när den väl har bildats kan den metyleras till sfingomyelin. Inositolfosfatceramider bildas genom transförestring från fosfatidylinositol.
Glykosfingolipider modifieras huvudsakligen i Golgi-komplexet, där specifika glykosyltransferasenzymer deltar i tillsatsen av oligosackaridkedjor i den hydrofila regionen i ceramidskelettet..
Nedbrytningen av sfingolipider utförs av enzymerna glukohydrolaser och sfingomyelinaser, som har ansvaret för att avlägsna modifieringarna av de polära grupperna. Å andra sidan regenererar ceramidaser långkedjiga baser från ceramider.
Gangliosider bryts ned av en uppsättning lysosomala enzymer som katalyserar steg-för-steg-eliminering av sockerenheter och så småningom producerar en ceramid..
En annan nedbrytningsväg består av internalisering av sfingolipider i endocytiska vesiklar som skickas tillbaka till plasmamembranet eller transporteras till lysosomerna där de bryts ned av specifika syrahydrolaser..
Inte alla långkedjiga baser återvinns, det endoplasmiska nätverket har en väg för sin terminala nedbrytning. Denna nedbrytningsmekanism består av fosforylering istället för acylering av LCB, vilket ger upphov till signalmolekyler som kan vara lösliga substrat för lyasenzymer som skär LCB-fosfat för att generera acyloaldehyder och fosfoetanolamin..
Metabolismen av dessa lipider regleras på olika nivåer, en av dem är de enzymer som ansvarar för syntes, deras post-translationella modifieringar och deras allosteriska mekanismer..
Vissa regleringsmekanismer är cellspecifika, antingen för att kontrollera ögonblicket för cellutveckling där de produceras eller som svar på specifika signaler..
Ingen har kommenterat den här artikeln än.