De heparansulfat det är en proteoglykan i den extracellulära matrisen. Dessutom finns det på cellytan hos olika celler, inklusive kutana fibroblaster och aorta-väggen. Heparansulfat kan hittas i fri form eller genom att skapa en mängd heparansulfatproteoglykaner (HSPG).
Bland de kända HSPG: erna är de som ingår i cellmembran (syndecanes), de som är förankrade i cellmembranet (glypikaner) och de som utgör den extracellulära matrisen (perlecan, agrin och kollagen XVIII).
Heparansulfat, som heparin, är en del av glykosaminoglykanfamiljen. I själva verket är de strukturellt mycket lika, men de små skillnaderna gör att de har olika funktioner.
Den består av rikliga D-glukuronsyraenheter med underenheter av N-acetylglukosamin upprepade gånger och omväxlande. Den innehåller också D-glukosaminrester som kan sulfateras eller acetyleras..
Heparansulfat kan binda mycket specifikt till vissa proteiner, dessa kallas HSBP för sin akronym på engelska (Heparansulfatbindande proteiner).
HSBP är en heterogen uppsättning proteiner, var och en relaterad till olika fysiologiska processer såsom: immunsystemet, de strukturella proteinerna i den extracellulära matrisen, cellkoppling, morfogenes, lipidmetabolism eller cellreparation, bland andra..
I denna mening kan några av de strukturer som binder till heparansulfat nämnas: cytokiner, kemokiner, koagulationsfaktorer, tillväxtfaktorer, komplementproteiner, kollagenfibrer, vitronektin, fibronektin, transmembranreceptorer (TLR4) eller proteiner..
Artikelindex
Heparansulfat i den extracellulära matrisen kan interagera med olika molekyler, såsom proteiner i själva matrisen och tillväxtfaktorer.
Det sägs att heparansulfat kan fungera som 1) fri form 2) eller fäst vid HSBP i den extracellulära matrisen eller på ytan av cellmembran, beroende på omständigheter och behov.
När den agerar fritt fragmenterar den en löslig form. Heparansulfat är användbart vid inflammation eller i vävnadsskadeprocesser, på ett sådant sätt att det bidrar till vävnadsreparation under fysiologiska förhållanden.
På den dendritiska cellnivån kan den binda och aktivera TLR4-receptorer. Detta utlöser den dendritiska cellen att mogna och utföra sina funktioner som en antigenpresenterande cell..
Hjärtfibroblaster, å andra sidan, har också dessa receptorer och vid denna nivå främjar deras aktivering ökningen av interleukin-1ß (IL1-ß) och uttrycket av ICAM-1 och VCAM-1-receptorer. Detta visar att det deltar aktivt i reparationen av hjärtvävnad..
Å andra sidan skyddar heparansulfat integriteten hos det vaskulära endoteliet. Bland de mest framträdande åtgärderna på denna nivå är: reglerar mängden lipider i endotel, lagrar tillväxtfaktorer och deltar i bindningen av enzymet superoxiddismutas på endotel (antioxidantverkan).
Alla dessa funktioner förhindrar extravasation av proteiner i det extravaskulära utrymmet..
Heparansulfat syntetiseras av de flesta celler, särskilt fibroblaster.
Man tror emellertid att endotelcellerna i kärlväggen spelar en grundläggande roll i regleringen av koagulation och trombotiska processer..
Man har sett att många av dess åtgärder har att göra med inhiberingen av blodplättaggregering och aktivering och upplösning av koagulatet genom aktivering av plasminogen.
Det antas därför att dessa celler syntetiserar minst 5 typer av heparansulfat och några av dem binder till vissa koagulationsfaktorer. Bland de enzymer som är involverade i syntesen av heparansulfat är glykosyltransferaser, sulfotransferaser och epimeras..
Både heparansulfat och heparansulfatproteoglykaner (HSPG) är involverade i olika mekanismer som gynnar vissa onkogena patologier.
Dessutom har man sett att det finns ett överuttryck av HSPG i bland annat bröst-, bukspottkörtel- eller koloncancerceller.
Bland de inblandade faktorerna är störningar i biosyntesen av heparansulfat och HSGP, strukturella förändringar av båda molekylerna, ingripande i regleringen av apoptos, stimulering av undvikandet av immunsystemet, ökad syntes av heparanaser.
Man tror att en störning i heparansulfatsbiosyntes eller strukturella förändringar i HSPG kan påverka utseendet och utvecklingen av vissa typer av neoplasmer och solida tumörer..
En av mekanismerna för onkogen induktion är överstimulering av fibroblasttillväxtfaktorreceptorer genom modifierad HSPG; därigenom öka mitotisk kapacitet och DNA-syntes av cancerceller (tumörangiogenes).
På samma sätt verkar det på stimuleringen av trombocyter härledda tillväxtfaktorreceptorer med liknande konsekvens.
Heparansulfat och HSPG har också visat sig spela en kritisk roll i regleringen av cellapoptos, såväl som cellåldrande (åldrande)..
En annan inblandad mekanism är förmågan att undertrycka det cellulära svaret, vilket gynnar tumörprogression på grund av undvikandet av immunsystemet..
Dessutom kan heparansulfatproteoglykaner fungera som biomarkörer för närvaron av cancer och kan i sin tur användas som ett mål för immunterapi med specifika antikroppar eller andra läkemedel..
De påverkar också medfödd immunitet, eftersom det är känt att NK-celler aktiveras mot cancerceller när de binder till HSGP, genom igenkännande av ligand av den naturliga cytotoxiska receptorn (NCR)..
Emellertid främjar cancerceller en ökning av heparanasenzymer, vilket resulterar i minskad interaktion mellan NK-mördarcellreceptorer och HSGP (NCR-HSPG).
Slutligen är strukturerna av heparansulfat och modifierat HSPG relaterade till tillståndet för cellulär differentiering. Celler som överuttrycker modifierade heparansulfatmolekyler är kända för att minska förmågan att differentiera och öka förmågan att sprida sig..
Ökad syntes av vissa enzymer, såsom heparanaser, metalloproteinaser, såväl som verkan av reaktiva syrearter och leukocyter, verkar genom nedbrytning av både heparansulfat och HSPG.
Ökat heparanas förstör integriteten hos endotelet och ökar sannolikheten för cancermetastas..
Heparansulfatpeptidoglykan antas vara inblandad i bindningen av HPV-virus till cellytan. Det finns dock fortfarande många kontroverser om det..
När det gäller herpesvirus är bilden mycket tydligare. Herpesvirus har ytproteiner som kallas VP7 och VP8 som binder till heparansulfatrester på cellytan. Därefter sker fusionen.
Å andra sidan, vid dengueinfektion, gynnas virusets bindning till cellen av de negativa laddningarna som heparansulfat har, vilket lockar viruset.
Detta används som en coreceptor, vilket underlättar inflytandet av viruset mot cellytan, för att senare binda till en receptor som gör att viruset kan komma in i cellen (endocytos).
En liknande mekanism uppträder i fallet med respiratoriskt syncytialt virus, eftersom ytan G-proteinet i viruset binder till heparansulfat och sedan binder till kemokinreceptorn (CX3CR1). Så här lyckas viruset komma in i värdcellen.
I studien av dessa sjukdomar har forskare funnit att det sker en intracellulär nedbrytning eller förändring av fibrillerna i Tau-proteinet, när de binder till heparansulfatpeptidoglykaner..
Mekanismen verkar likna den nedbrytning som prioner producerar. Detta orsakar neurodegenerativa störningar som kallas tauopatier och synukleopatier, såsom Alzheimers, Picks sjukdom, Parkinsons eller Huntingtons sjukdom, bland andra..
Ingen har kommenterat den här artikeln än.