De acetylkolinesteras (acetylkolinacetylhydrolas, EC 3.1.1.7) är ett enzym som huvudsakligen finns i centrala nervsystemet. Dess uppgift, som namnet antyder, är den hydrolytiska behandlingen av neurotransmittorn acetylkolin..
Det är ett enzym associerat med cellmembranet som arbetar tillsammans med acetylkolinreceptorn för att förmedla excitering av postsynaptiska celler och vars katalytiska mekanism är överraskande snabb.
Ur mekanisk synvinkel kan detta enzym ses som ett serinhydrolas, och i den katalytiska domänen på dess aktiva plats innehåller det triaden av aminosyror som är karakteristiska för serinproteaser: serin, histidin och en sur rest. Den sura återstoden är emellertid ett glutamat, medan serinproteaserna normalt har ett aspartat..
En av de första observationerna som kopplade den katalytiska aktiviteten av acetylkolinesteras med kolinerga nervvävnader och muskelvävnader gjordes av Dale 1914; senare har det fastställts att det också finns i icke-kolinerga nervceller och i hematopoetiska, osteogena och neoplastiska celler.
Tack vare studien av olika organismer är det för närvarande känt att enzymet finns i membranet hos olika typer av celler såsom erytrocyter, nerv- och muskelceller, elektriska organ och andra..
Artikelindex
Under naturliga förhållanden eller "in vivo ", acetylkolinesteras är ett polymorft enzym som består av flera katalytiska underenheter på mer eller mindre 80 kDa, som samlas för att bilda en oligomer struktur (av flera underenheter).
Mängden och komplexiteten hos dessa underenheter beror på celltypen och arten som beaktas..
Några av de mer komplexa enzymformerna har katalytiska subenheter med globulära (G) eller asymmetriska (A) former kopplade av disulfidbryggor. Disulfidbroar är kovalenta bindningar bildade mellan två svavelmolekyler i tiolgrupperna (-SH) av två rester av aminosyran cystein.
Varje G-underenhet innehåller ett enda aktivt ställe, medan A-underenheterna i allmänhet kännetecknas av att de har tre strukturella domäner, nämligen: katalytiska subenheter, kollagenliknande svansar som är rika på glycin, hydroxiprolin och hydroxylysinrester och andra. Icke-kollagen lim (andra än kollagen).
De asymmetriska formerna av acetylkolinesteras är kända som A12, A8 och A4, vilka har 12, 8 och 4 katalytiska underenheter..
I allmänhet finns resterna av den katalytiska domänen i det aktiva stället i en "djup" region av underenheterna, vilket kan ses som motstridiga med avseende på den snabba reaktionshastigheten som katalyserar detta enzym och den uppenbara otillgängligheten hos substratet till dessa platser..
Oavsett polymorfismen av enzymet har både globulära och asymmetriska subenheter liknande katalytiska aktiviteter..
Vissa andra celler än nervceller, såsom erytrocyter, producerar huvudsakligen globulära, dimera acetylkolinesterasenzymer, mestadels associerade med plasmamembranets yttre yta..
Erytrocytenzymet, även om det har mindre strukturell komplexitet, är också ett amfipatiskt enzym, vars aktiva katalytiska domän finns i den stora hydrofila regionen, medan den hydrofoba domänen, som innehåller den karboxylterminala regionen, är ansvarig för att upprätthålla den i membranet..
Mycket av den nuvarande kunskapen om sekvensen av acetylkolinesteras framkom från studien av enzymet Californica torped, en stingrayfisk som lever i Stilla havet och traditionellt har använts som modellorganism för studier av olika proteiner i nervsystemet.
Acetylkolinesteras-subenheter syntetiseras som pro-proteiner som sedan bearbetas för att ge upphov till mogna subenheter. Varje underenhet består av en polypeptid med cirka 575 aminosyror och 65 kDa i molekylvikt, vilket ökas genom tillsats av 7-8% kolhydratrester (glykosylering)..
Den katalytiska aktiviteten för det aktiva stället för underenheterna bestäms av en serinrest vid position 200, som finns i en "djup" region av de katalytiska underenheterna..
Olika varianter eller isoformer av enzymet finns i organismer tack vare olika platser föralternativ skarvning " av pre-messenger RNA i båda ändar (5 'och 3'). Den karboxylterminala sekvensen för isoformen för varje underenhet är det som bestämmer sammansättningen av oligomererna med varandra..
Acetylkolinesteras är ett enzym med flera biologiska funktioner som inte nödvändigtvis är relaterade till varandra. Fakta bekräftas av dess differentiella uttryck under embryogenes, embryonala nervförlängning, muskelutveckling och synaptogenes.
Som framhållits ovan har den en viktig roll i den snabba hydrolysen av acetylkolin och därför i regleringen av dess effekt i det neuromuskulära synaptiska utrymmet eller i de kolinerga synaptiska utrymmena i centrala nervsystemet..
Ett exempel på dess funktioner är sammandragningen av skelettmuskulaturen, som uppstår tack vare en typ av kemisk synaps som kallas en motorplatta, belägen mellan en motorneuron och en muskelfiber..
Hundratals acetylkolin-laddade blåsor uppnås vid denna synaps, som frigörs från motorneuronen för förökning av en elektrisk impuls..
Denna neurotransmissionsprocess är ganska komplex, men deltagandet av acetylkolinesteras är avgörande för avslutningen av den synaptiska överföringen som beror på neurotransmittorn acetylkolin, eftersom den måste brytas ned och sedan måste diffundera utanför den synaptiska klyftan för att kulminera med membran excitation.
Således är enzymet acetylkolinesteras ansvarigt för att reglera koncentrationen av denna sändare i neuromotorisk synaps..
Andra "icke-klassiska" funktioner hos enzymet är relaterade till neuritogenes eller tillväxt av nervceller; med processerna för celladhesion, synaptogenes, aktivering av neuroner-dopamin i substantia nigra i mellanhjärnan, hematopoietiska processer och poietisk tromb, bland andra.
Acetylkolinesterashämmare fungerar genom att förhindra att den hydrolyserar acetylkolin, vilket ökar nivån och varaktigheten av denna neurotransmittor. De kan klassificeras enligt sin verkningsmekanism som reversibla och irreversibla.
De är de som irreversibelt inhiberar den hydrolytiska aktiviteten av acetylkolinesteras genom dess kovalenta bindning till serinresten på enzymets aktiva plats. Denna grupp består huvudsakligen av organofosfater.
I allmänhet är dessa aktiva föreningar som förekommer i många insekticider och är ansvariga för ett stort antal olycksfallsförgiftningsdöd. De är estrar eller tioler härledda från fosforsyra, fosfonsyra, fosfinsyra eller fosforamidinsyra.
Sarin, tabun, soman och cyclosarin är bland de mest giftiga föreningarna som syntetiseras av människan eftersom de kan döda en människa genom att inducera andnings- och cirkulationssvikt genom att blockera acetylkolinesteras i det perifera nervsystemet..
Sarin är till exempel en ”nervgas” som har använts som ett kemiskt vapen för terroristbruk..
Denna ordning av klassificering grupperar konkurrerande och icke-konkurrerande hämmare som fungerar genom övergående och reversibel karbamylering av en serinrest i det aktiva stället och många har syntetiserats och renats från växt- eller svampkällor..
Karbamater såsom fysostigmin och neostigmin är reversibla hämmare som används som läkemedel för behandling av sjukdomar såsom glaukom respektive myasthenia gravis..
Andra terapeutiska medel i denna grupp används också för behandling av Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, postoperativa tarmhinder (postoperativ ileus), urinblåsning och som motgift för antikolinerg överdos..
En intressant naturlig mekanism mot vissa acetylkolinesterashämmande ämnen har att göra med deltagandet av ett mindre specifikt enzym som kallas butyrylkolinesteras.
Detta enzym är också kapabelt att hydrolysera acetylkolin och samtidigt kan det fungera som en molekylär lura som reagerar med dessa toxiner innan de utövar sin negativa effekt på acetylkolinesteras..
Acetylkolinesteras har visat sig bilda ett stabilt komplex med komponenterna i de senila plack som är karakteristiska för patologin. Vidare har vissa förändrade glykosyleringsmönster för detta enzym varit relaterade till närvaron och bildandet av amyloidplack i hjärnan..
Många av de reversibla acetylkolinesterashämmarna har därför använts som första generationens läkemedel för behandling av denna sjukdom och andra relaterade neurodegenerativa tillstånd. Dessa inkluderar donepezil, rivastigmin och galantamin..
Ingen har kommenterat den här artikeln än.