De SH2-domän (Src-homologi 2) är en mycket konserverad proteindomän i evolution och förekommer i mer än 100 olika proteiner, den mest framträdande är src-onkoproteinet, involverat i signaltransduktionsprocessen i cellen.
Domänens funktion är att binda till fosforylerade tyrosinsekvenser på målproteiner; Denna union utlöser en serie signaler som reglerar uttrycket av gener. Denna domän har också hittats i enzymet tyrosinfosfatas.
SH2-domäner finns i allmänhet tillsammans med andra domäner som har associerats med signalöverföringsvägar. En av de vanligaste interaktionerna är kopplingen till SH2- och SH3-domänen, som verkar vara inblandad i att reglera interaktionen med sekvenser rik på prolin..
Proteiner kan innehålla en enda SH2-domän eller mer än en, såsom GAP-proteinet och p85-underenheten av fosfoinositol-3-kinaser..
SH2-domänen har studerats i stor utsträckning av läkemedelsindustrin för att generera läkemedel för att bekämpa sjukdomar såsom cancer, allergier, autoimmuna sjukdomar, astma, AIDS, osteoporos, bland andra..
Artikelindex
SH2-domänen består av cirka 100 aminosyror kopplade till katalytiska domäner. Det mest uppenbara exemplet är tyrosinkinasenzymer, som är ansvariga för att katalysera överföringen av en fosfatgrupp från ATP till tyrosinaminosyrarester..
Dessutom har SH2-domäner rapporterats i icke-katalytiska domäner såsom crk, grb2 / sem5 och nck..
SH2-domäner finns i högre eukaryoter och det har föreslagits att de också förekommer i jäst. När det gäller bakterier, i Escherichia coli en modul som påminner om SH2-domäner har rapporterats.
Src-proteinet är det första tyrosinkinas som upptäcktes, vilket när det muteras troligen är involverat i regleringen av kinasaktivitet och också för att främja interaktionerna mellan dessa proteiner och andra komponenter i cellen.
Efter upptäckten av domänerna i scr-proteinet identifierades SH2-domänen i ett betydande antal mycket varierade proteiner, inklusive proteintyrosinkinaser och transkriptionsfaktorer..
Strukturen för SH2-domänen har avslöjats genom användning av tekniker såsom röntgendiffraktion, kristallografi och NMR (kärnmagnetisk resonans), för att hitta vanliga mönster i den sekundära strukturen för de studerade SH2-domänerna..
SH2-domänen har fem mycket konserverade motiv. En generisk domän består av kärn-β-ark med små intilliggande delar av antiparallella β-ark, flankerade av två a-helixer..
Aminosyrarester på ena sidan av bladet och i aA N-terminalregionen är inblandade i att samordna bindningen av peptider. Resten av egenskaperna hos proteinerna är emellertid ganska varierande bland de studerade domänerna..
I den terminala koldelen finns en isoleucinrest i den tredje positionen och bildar en hydrofob ficka på ytan av SH2-domänen..
En viktig egenskap är förekomsten av två regioner, var och en med en viss funktion. Området mellan den första a-spiralen och p-arket är fosfotyrosinigenkänningsstället.
På samma sätt bildar regionen mellan p-arket och a-spiralen i det terminala kolet en region som är ansvarig för interaktion med de terminala kolresterna av fosfotyrosin..
SH2-domänens funktion är igenkänningen av fosforyleringstillståndet vid tyrosinaminosyraresterna. Detta fenomen är avgörande för signaltransduktion, när en molekyl belägen utanför cellen känns igen av en receptor på membranet och bearbetas inuti cellen..
Signaltransduktion är en extremt viktig regulatorisk händelse, där cellen reagerar på förändringar i dess extracellulära miljö. Denna process sker tack vare transduktion av externa signaler som finns i vissa molekylära budbärare genom dess membran..
Tyrosinfosforylering leder till sekventiell aktivering av protein-protein-interaktioner, vilket resulterar i en förändring i genuttryck eller förändrat cellulärt svar.
Proteiner som innehåller SH2-domäner är inblandade i regleringsvägar relaterade till väsentliga cellulära processer, såsom cytoskeletal omläggning, homeostas, immunsvar och utveckling..
Närvaron av SH2-domänen har rapporterats i den primitiva encelliga organismen Monosiga brevicollis. Denna domän tros ha utvecklats som en oförändrad signalenhet med utseendet av tyrosinfosforylering..
Det spekuleras att det förfädernas arrangemang av domänen tjänade till att rikta kinaserna till deras substrat. Således, med ökningen av komplexiteten i organismer, förvärvade SH2-domänerna nya funktioner under evolutionens gång, såsom allosterisk reglering av den katalytiska domänen av kinaser..
Vissa muterade SH2-domäner har identifierats som orsakande sjukdom. Mutationer i SH2-domänen i SAP orsakar X-bunden lymfoproliferativ sjukdom, vilket orsakar en hög ökning av känsligheten för vissa virus och därmed okontrollerad spridning av B-celler..
Spridning uppstår på grund av att mutationen av SH2-domänerna orsakar fel i signalvägarna mellan B- och T-celler, vilket leder till virusinfektioner och okontrollerad B-celltillväxt. Denna sjukdom har en hög dödlighet.
På liknande sätt är stagmutationer i SH2-domänen i Brutons proteinkinas ansvariga för ett tillstånd som kallas agammaglobulinemi..
Detta tillstånd är X-kopplat, kännetecknat av brist på B-celler och en markant minskning av immunglobulinnivåerna..
Slutligen är mutationer i den N-terminala regionen av SH2-domänen i proteintyrosinfosfatas 2 orsaken till Noonans syndrom..
Denna patologi kännetecknas huvudsakligen av hjärtsjukdomar, kort växt på grund av långsammare tillväxt och ansikts- och skelettavvikelser. Dessutom kan tillståndet uppvisa mental och psykomotorisk retardation i en fjärdedel av de studerade fallen..
Ingen har kommenterat den här artikeln än.